Você tá cansado de saber que um dos grandes problemas que os diabéticos possuem é não poder se entupir de deliciosos doces. Ah, sim, tem a parte das feridas não cicatrizarem, o que pode ser muito, muito ruim! Este tipo de ferida crônica da diabetes é algo bizarro, porque o organismo tem todo o material de reparo à disposição e, ainda assim, a obra não anda. Mais de 131 milhões de pessoas no mundo convivem com essas úlceras, os custos anuais em saúde chegam a cerca de 755 bilhões de dólares e, quando tudo desanda, o desfecho inclui amputação e morte. Por que isso acontece?

Uma recente pesquisa propõe que tudo gira em volta das células do sistema imunológico, as coordenadoras de qualquer reação a uma lesão. A literatura vinha dando pouca atenção a como cada população imune muda ao longo das fases da cicatrização numa ferida diabética, o que equivale a avaliar um filme olhando uma cena só.

A estudante Yi Ru é ligada ao Hospital Yueyang de Medicina Integrada Chinesa e Ocidental, da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai, e… é só isso que eu descobri dela. Mal aê. Só que os co-autores são Le Kuai e Bin Li, que já haviam publicado estudos sobre formulações da medicina tradicional chinesa aplicadas a feridas diabéticas. Ou seja, muito chazinho, incenso, reza pra Buda, algumas maluquices como chifre de rinoceronte para deter paumolecência… essas coisas.

Deixando as fofocas pessoais dos autores dos artigos de lado, comecemos pelo que acontece quando tudo funciona. Quando você tem um machucado, os monócitos chegam ao tecido lesionado e se transformam em macrófagos, que inicialmente assumem o perfil pró-inflamatório, conhecido como M1, e depois migram para o perfil pró-reparador, o M2. É uma troca de turno: primeiro vem a equipe da demolição, depois a dos pedreiros.

Na diabetes, essa passagem de bastão emperra, e os macrófagos ficam travados no modo demolição, prolongando o dano e impedindo o avanço da cicatrização. Vale dizer que os autores avaliam o próprio modelo M1/M2, que anda sendo debatido pela comunidade científica, já que a vida real raramente cabe em duas caixinhas.

Imagine que você derrubou o sorvete no chão da cozinha. Primeiro chega a turma da limpeza pesada, que tira o grosso da sujeira e joga fora o que estragou. Depois essa turma vai embora e entra outra, que passa pano e deixa tudo brilhando. Nas feridas do diabetes, a primeira turma esquece de ir embora e fica ali, só jogando coisa fora, e a segunda nunca consegue entrar. Resultado: a cozinha fica eternamente em obra.

Os neutrófilos, que chegam primeiro à cena como seguranças de balada, destroem patógenos e disparam a inflamação inicial. Nas feridas diabéticas, porém, a formação das armadilhas extracelulares de neutrófilos (as NETs) fica mal regulada, e a liberação exagerada de proteases e espécies reativas de oxigênio danifica o tecido que deveria ser protegido. Os mastócitos entram nessa conversa liberando histamina, serotonina e fatores de crescimento, que alteram a permeabilidade dos vasos e recrutam mais células. A degranulação deles difere bastante entre feridas normais e diabéticas, e a ativação excessiva pode ajudar a manter a inflamação crônica.

Pense nos neutrófilos como seguranças que chegam correndo quando alguém grita “ladrão!”. Para segurar o invasor, eles soltam uma espécie de teia de aranha grudenta e uns produtos químicos que derretem bactérias. Só que, no diabetes, os seguranças exageram: soltam teia e química demais e acabam estragando a própria casa que deveriam proteger. Os mastócitos são como os alarmes que apitam e chamam reforços, mas, se o alarme dispara o tempo todo, a bagunça nunca termina.

As células dendríticas, incluindo as de Langerhans na epiderme e as da derme, fazem a ponte entre a imunidade inata e a adaptativa apresentando antígenos. Nas feridas diabéticas, evidências recentes indicam que elas perdem eficiência na eferocitose, a faxina que remove células mortas. Sem faxina, o lixo celular se acumula e continua emitindo sinais inflamatórios. O transportador SLC7A11 parece ser um regulador importante, e sua atividade reduzida no diabetes pode explicar parte da disfunção.

As células dendríticas são parecidas com os mensageiros que mostram para o resto do time quem é o inimigo, e também ajudam a recolher o lixo depois da briga. No diabetes, elas ficam preguiçosas na hora de recolher, e o lixo (células mortas) fica espalhado pelo chão. O problema é que lixo largado por perto faz o corpo achar que ainda há confusão, e ele continua em modo alerta. É como não tirar o saco de lixo da cozinha e ficar reclamando do cheiro.

Entre os linfócitos T, as células T reguladoras, que normalmente freiam o excesso de imunidade e estimulam a remodelação do tecido, diminuem em número e função, e isso se associa a uma cicatrização mais lenta. As células T epidérmicas dendríticas, um tipo especializado de gama-delta presente na pele, produzem o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e outros fatores que ajudam os queratinócitos a se multiplicar e fechar a ferida, mas ficam menos ativadas e produzem menos citocinas sob condições diabéticas.

Os linfócitos T reguladores são o professor que manda a turma baixar o volume quando a bagunça passa do ponto. No diabetes, há menos professores, e eles trabalham pior, então a sala vira uma festa que não acaba. Já as células T especiais da pele funcionam como pedreiros que fabricam o “cimento” (fatores de crescimento) para a pele se fechar. Com diabetes, esses pedreiros ficam sonolentos e fazem pouco cimento, e o buraco demora a ser tapado.

Linfócitos B e células NK, menos estudados nesse contexto, também contribuem: os primeiros por meio de anticorpos e da influência sobre os macrófagos (o recrutamento de células B pode empurrá-los para o perfil M2), e as segundas regulando inflamação e formação de novos vasos.

Os linfócitos B são os que fabricam anticorpos, uma espécie de “etiqueta” que marca os invasores para serem pegos, e ainda ajudam os macrófagos a mudarem de turma na hora certa. As células NK funcionam como fiscais que cuidam para a inflamação não passar do limite e para novos canos de sangue (vasos) serem construídos. Ninguém ainda sabe direito tudo o que esses dois fazem na cicatrização, então os cientistas continuam investigando.

O lado esperançoso vem das terapias, que visam reprogramar a resposta imune. A pesquisa destaca substâncias anticitocina de uso tópico, fármacos que estimulam macrófagos M2 e aceleram o fechamento da ferida, terapias com células-tronco mesenquimais e suas vesículas extracelulares, biomateriais e curativos inteligentes que entregam substâncias imunomoduladoras direto na lesão, a tecnologia dos lipossomas-enzima Janus, que regula o equilíbrio redox e a homeostase imune, medicamentos reguladores de macrófagos com benefícios em ensaios clínicos randomizados e superagonistas de IL-15, que reforçam as células T epidérmicas dendríticas.

A ideia de todos esses tratamentos é a mesma: em vez de só tapar o machucado, ensinar o sistema de defesa a fazer o trabalho direito. Alguns remédios acalmam os sinais de briga, outros empurram os macrófagos para a turma da construção, e outros usam células especiais, curativos “espertos” que soltam remédio aos poucos ou moléculas que reforçam os pedreiros da pele. É como trocar o técnico de um time que só sabe brigar por um que sabe organizar o jogo.

O recado final é que o timing importa tanto quanto o alvo. As feridas passam pelas fases inflamatória, proliferativa e de remodelação, cada uma com um ambiente imune próprio, e o que ajuda numa etapa pode atrapalhar noutra. O futuro pode incluir tratamentos personalizados com base no perfil imune de cada ferida e terapias combinadas que atinjam várias populações de uma vez. Ou seja, a cura talvez dependa menos de uma bala de prata e mais de um bom diretor de cena, que saiba quando cada ator entra e, principalmente, quando precisa sair.

O cuidado aqui é o do “cada coisa na hora certa”. Dar o remédio errado na hora errada é como mandar o pedreiro trabalhar antes de a limpeza terminar: atrapalha em vez de ajudar. Por isso os cientistas sonham com tratamentos feitos sob medida, olhando como está o sistema de defesa de cada ferida naquele momento, e talvez combinando vários remédios ao mesmo tempo.

A pesquisa foi publicada no periódico Frontiers of Medicine.