mar 17

Anemia falciforme: uma doença molecular

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anemia_falsiforme.jpgPor Sergio Danilo Pena

Professor Titular do Depto. de Bioquímica e Imunologia – UFMG

Em 1945 Linus Pauling, o notável químico americano laureado duas vezes com o Nobel em sua carreira (prêmio de Química em 1954 e da Paz em 1962), teve a idéia genial de que a anemia falciforme era uma doença da molécula de hemoglobina – literalmente, uma doença molecular.

A moléstia, uma anemia severa e freqüentemente fatal da infância, havia sido descrita bem antes, em 1910. A principal característica laboratorial da anemia falciforme – e a razão do seu nome – é uma mudança da forma das células vermelhas (hemácias) do sangue do seu aspecto normal discóide para um formato de foice (“falciforme”) quando expostas a baixas tensões de oxigênio (ver figura).

A propósito, um outro nome para a anemia falciforme é drepanocitose (da palavra grega para foice) e as hemácias anormais são chamadas drepanócitos. Um detalhe interessante é que existem pessoas que são sadias, mas cujas hemácias, quando expostas a pouco oxigênio, também assumem o formato de foice, o que é chamado de “traço falcêmico”.

Vale lembrar que a hemoglobina, uma proteína, é o principal constituinte das hemácias e responsável pela cor vermelha que colore essas células e o próprio sangue. A função principal da hemoglobina é carrear oxigênio dos pulmões para os tecidos e gás carbônico dos tecidos para os pulmões.

Ao tomar conhecimento da anemia falciforme em 1945, durante uma conversa com o Dr. William Castle, da Universidade Harvard, Pauling já sabia que a molécula de hemoglobina tinha conformações diferentes na presença ou ausência de oxigênio. Ele intuiu, corretamente, que o formato em foice das hemácias na doença deveria ser devido a uma anormalidade da molécula de hemoglobina.

Um ano depois, chegou para fazer um doutorado no laboratório de Pauling no Instituto de Tecnologia da Califórnia (Caltech) um jovem médico chamado Harvey Itano. A ele foi dado o projeto de estudar a molécula de hemoglobina dos pacientes com anemia falciforme. Itano usou a técnica da eletroforese em fronteiras movediças (moving boundary electrophoresis), inventada alguns anos antes pelo sueco Arne Tiselius (1902-1971, Nobel de Química em 1948) e que permitia o estudo das propriedades das proteínas pela sua mobilidade quando submetidas a um campo elétrico.

Ao comparar as hemoglobinas de indivíduos normais e afetados, foi “pimba na gorduchinha”, como diria o grande locutor esportivo Osmar Santos! A molécula da hemoglobina dos pacientes com drepanocitose mostrou ter uma migração mais lenta em campo elétrico.

Esta foi uma descoberta fundamental de Pauling e sua equipe, merecedora até de um terceiro Nobel! Nunca antes a causa de uma doença havia sido traçada a uma lesão em uma molécula. Uma pequena mudança de carga em uma proteína podia significar a diferença entre a vida e a morte! Os resultados foram publicados em 1949 na revista Science, em um artigo memoravelmente intitulado “Sickle cell anemia: a molecular disease” (“Anemia falciforme: uma doença molecular”). Nascia uma nova medicina, a medicina molecular.

Abaixo, temos um vídeo sobre as pesquisas de Linus Pauling

Quatro meses antes do artigo de Pauling e Itano na Science, apareceu na mesma revista um outro artigo publicado pelo americano James V. Neel (1915-2000), geneticista da Universidade de Michigan, com o título “The inheritance of sickle cell anemia” (“A hereditariedade da anemia falciforme”).

Neel estudou 21 casais, pais de crianças com anemia falciforme, e observou que todos eles tinham o “traço falcêmico”, ou seja, eram sadios, mas suas células vermelhas assumiam o formato de foice quando expostas a pouco oxigênio no laboratório. Com base nisso, Neel postulou que os pacientes com anemia falciforme eram homozigotos para um gene anormal, enquanto seus pais com o traço falcêmico eram heterozigotos. Resumo da ópera: a doença era herdada de acordo com princípios mendelianos, de forma recessiva.

No final do artigo, Neel destacou que, à luz desse novo conhecimento da transmissão genética da anemia falciforme, era possível predizer a ocorrência da doença em uma família a partir da presença do traço falcêmico em ambos os membros de um casal. Emergia assim o aconselhamento genético moderno, lastreado em sólidas bases científicas. Neel adicionou ainda que, em teoria, esse aconselhamento poderia ser aplicado em escala populacional, reduzindo a incidência da doença.

Genial, não? Mas havia um interessante precedente para essas idéias. Em 1947, Jessé Accioly, então um formando de medicina em Salvador, publicou nos Arquivos da Universidade da Bahia um artigo intitulado “Anemia falciforme: apresentação de um caso com infantilismo”, no qual ele já propunha a hipótese de uma herança autossômica recessiva para a doença. Esse detalhe histórico foi apontado pela geneticista brasileira Eliane Azevedo em um artigo publicado em 1973 no American Journal of Human Genetics.

Vou fazer parênteses para um estorinha interessante. Como sou um “rato de sebos”, tomo o cuidado de levar o meu Guia dos sebos das cidades do Rio de Janeiro e São Paulo de Antônio Carlos Secchin quando vou a essas cidades. Pois bem: há uns 3 ou 4 anos, estava eu em Copacabana, com algumas horas para matar antes embarcar de volta para Belô, quando decidi visitar alguns sebos na vizinhança. Eis que me deparo com um exemplar dos Arquivos da Universidade da Bahia de 1947, contendo o artigo de Accioly, que adquiri imediatamente e que pode ser visto na figura ao lado.

É possível, a partir dessa publicação, concluir, como clamado por alguns nacionalistas roxos, que o verdadeiro descobridor do mecanismo de herança da anemia falciforme foi Jessé Accioly? Sinto muito, mas, apesar de eu reconhecer o brilhantismo e excelente intuição do jovem baiano, não acho possível endossar essa tese.

Assim como Neel faria mais tarde, Accioly corretamente percebeu que, para a sua hipótese ser verdadeira, “seria preciso que todos os pacientes com anemia falciforme fossem filhos de dois falcêmicos”. A diferença fundamental entre eles foi que o americano testou experimentalmente a sua hipótese, mas o baiano, não. O progresso da ciência depende de hipóteses e de experimentação. Infelizmente, hipóteses apenas não bastam.

Além disso, estabelecer prioridades em ciência é complicado, especialmente em se tratando de idéias e conceitos. O próprio Neel já havia mencionado anteriormente a hipótese autossômica recessiva da anemia falciforme em uma publicação no periódico Medicine em 1947. Ademais, em 1944 ele já havia publicado no Archives of Internal Medicine a demonstração da herança autossômica recessiva de uma outra anemia hemolítica, a talassemia, que mais tarde provou também ser uma doença da hemoglobina.

Não bastando isto, Linus Pauling também reivindicou a prioridade da idéia da herança recessiva em seu revolucionário artigo com Itano, em 1949, escrevendo (minha tradução): “Nossos resultados já haviam permitido que fizéssemos essa inferência antes da publicação do artigo de Neel. A existência da hemoglobina normal e da hemoglobina da anemia falciforme em proporções mais ou menos iguais no traço falcêmico está em completo acordo com esta hipótese”.

Logo após estes artigos, Itano e Neel começaram a colaborar, o que levou quase que imediatamente à descoberta de uma segunda doença com alterações na hemoglobina, a “anemia de células em alvo”, menos grave que a anemia falciforme. Conjuntamente, eles descreveram várias outras “hemoglobinopatias” nos anos subseqüentes.

A meu ver, podemos estabelecer 1949 como a data de nascimento da medicina molecular, mas em um parto multigemelar, pois junto com ela nasceram também a genética médica moderna e a genética molecular.

Oito anos após a publicação do artigo de Pauling e exatamente 10 anos após o artigo de Jessé Accioly, o bioquímico teuto-americano Vernon Ingram (1924-2006) publicou na Nature um artigo de enorme importância. Ele mostrou que na porção beta-globina da molécula de hemoglobina de pacientes com anemia falciforme (agora chamada hemoglobina S) havia uma troca do sexto aminoácido, uma substituição de ácido glutâmico para valina.

Na presença de pouco oxigênio, a hemoglobina sofre uma mudança conformacional e expõe essa valina, o que cria uma instabilidade termodinâmica que só se resolve com a polimerização da hemoglobina em longas fibras. Estas, por sua vez, precipitam-se no interior das hemácias, forçando-as a assumir o formato de foice. Quod erat demonstrandum.

Com a elucidação do código genético no final da década de 1950, ficou claro que, na escala do DNA, a única mudança de base nucleotídica capaz de levar a uma troca de um ácido glutâmico por uma valina era uma mutação GAG ? GTG no sexto códon. Assim, estava esclarecida a natureza da doença desde as suas característica clínicas até o seu nível mais íntimo na molécula de DNA.

Interessantemente, a anemia de células alvo estudada por Itano e Neel (hemoglobina C) também apresenta mutação no mesmo códon, desta vez com uma alteração GAG ? AAG, levando a uma troca do ácido glutâmico por uma lisina. Percebemos, assim, a delicadeza do processo de doença molecular – minúsculas diferenças moleculares podem ter impactos fenotípicos enormes.

Outro avanço importante ocorreu em 1978, quando Yuet W. Kan e Andrée Dozy em São Francisco demonstraram que era possível diagnosticar a presença da mutação que causa a anemia falciforme diretamente no DNA do paciente. Essa descoberta permite, inclusive, o diagnóstico pré-natal da anemia falciforme em células fetais do líquido amniótico colhido no segundo trimestre de gestação. A técnica usada por eles – o polimorfismo de tamanho de fragmentos de restrição (RFLP) – é usada até hoje para o diagnóstico de centenas de doenças em laboratórios de genética de todo o mundo.

Quando, em 1985, foi desenvolvida uma outra técnica revolucionária de estudo do DNA, a PCR – reação em cadeia da polimerase –, pelo bioquímico americano Kari Mullis (Nobel de Química de 1993), a primeira aplicação do método foi no diagnóstico molecular pré-natal da anemia falciforme.

Assim, temos a anemia falciforme não só como pivô do nascimento da medicina molecular, da genética médica moderna e da genética molecular, como também dos principais avanços posteriores feitos nessas áreas. No próximo mês continuarei a abordar a anemia falciforme, discorrendo sobre alguns de seus aspectos evolucionários e populacionais.


Fonte: Ciência Hoje Online

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31 respostas para "Anemia falciforme: uma doença molecular"

  1. 1. maria natalina silva disse:

    bom artigo gostaria de saber mais

  2. 2. Reginaldo Marçal disse:

    Tenho uma filha de 06 anos que tem anemia falsiforme , tanto eu como minha esposa temos trasos falsemicos “S”.
    Gostaria de saber se há estudos cientificos ,celulas tronco, transplante de medula ….. que apresentaram reversão deste quadro.

    Administrador André respondeu:

    O máximo que encontrei foi:

    O tratamento da anemia falciforme pode incluir qualquer dos seguintes itens:
    * Tratamento das infecções que são as causas mais freqüentes desencadeantes das crises de falcização.
    * Administração de ácido fólico, pois esse nutriente é muito consumido devido à hiperatividade da medula óssea. O tratamento visa assegurar que ele esteja disponível o suficiente para fabricar novas hemácias.
    * Uso de remédios que diminuem a viscosidade sanguínea.
    * Líquidos para a hidratação do paciente.
    * Oxigênio e medicamentos antiinflamatórios durante os episódios de crise dolorosa.
    * Transfusões de sangue para tratar a anemia e prevenir derrame cerebral.
    * A Hidroxiuréia (Hydrea ®) em adultos parece reduzir a necessidade de transfusões de sangue, diminuindo a freqüência de síndrome torácica aguda e as crises dolorosas.

    O tratamento profilático visa evitar situações que possam propiciar as crises de falcização e inclui:
    * Profilaxia das infecções, principalmente respiratórias (ao menor sinal de resfriado comum). É feita através da vacinação contra a pneumonia pneumocócica, o Haemophilus Influenzae, a hepatite e a gripe.
    * Evitar desidratação.
    * Tomar ácido fólico diariamente.
    * Evitar situações de stress e atividade física excessiva.
    * Evitar queda da pressão arterial (hipotensão), seja por desidratação como por sangramento.
    * Evitar transfusões desnecessárias que possam aumentar a viscosidade sanguínea.
    * Exames com oftalmologista de rotina para descobrir precocemente anormalidades que podem ser tratadas com a coagulação a laser e outros tipos de cirurgia ocular para prevenir a perda da visão.
    * Educação do paciente e da família.
    * Prevenir o alcoolismo

    Para algumas crianças com anemia falciforme, o transplante de medula óssea pode curar a doença. Porém, este é um tratamento de alto risco, principalmente usado naqueles com sintomas mais graves.

    Qual médico procurar?

    As pessoas com anemia falciforme têm que programar suas consultas com o hematologista de forma regular. A pessoa com anemia falciforme deve procurar o médico imediatamente quando desenvolve febre (ou qualquer outro sinal de infecção), tem dor forte em qualquer parte do corpo, desenvolve problemas respiratórios, ou desenvolve qualquer sintoma neurológico (paralisia, perda de memória, etc).

    Fonte: http://www.policlin.com.br/drpoli/103/

    Outro artigo esclarecedor sobre isso vc encontra aqui: http://www.unicamp.br/unicamp/unicamp_hoje/ju/marco2004/ju243pag03.html

    Abraços.

    Silvania respondeu:

    OLÁ.
    GOSTARIA DE SABER,QUAL O TRATAMENTO PARA ESSA DOENÇA,
    POIS MEU FILHO FOI DIAGNOSTICADO NO EXAME DO PEZINHO.
    ELE TEM 4 MESES.
    POR FAVOR,ME MANDE UMA RESPOSTA.
    OBRIGADA.
    SILVANIA DE OLIVEIRA.

    Administrador André respondeu:

    Siga o conselho do Pelé e consulte um médico.

  3. 3. Reginaldo Marçal disse:

    Parabens pelo trabalho é um dos mais completos que tive a oportunidade de ler.

  4. 4. vanessa disse:

    oi meu nome é vanessa tenho 15 anos e minha mae fala que tenho o traço da anemia eu queria saber se isso pode matar,minha mae fala q se nao comer direito nao sei o q pode acontecer é q eu nao gosto de comer direito mas eu queria saber o que isso pode causar e q eu ja pesquisei mas la fala um monte de nome esquisito ai eu nao entendo nada eu quero saber tudo mas falando tudo q eu entenda e eu tenho medo da consequencia que pode causar no futuro,se pod m prejudicar ou nao entao tchau beijos ate mas

    Administrador André respondeu:

    Poder, pode sim. Um corpo saudável precisa de alimentação balanceada. Beber muita água e repouso. Alimentação deve ser regrada para o seu biotipo. O ideal, Vanessa, é que você procure um médico e ele indicará exames para determinar a quantas andam a sua saúde. O acompanhamento de uma nutricionista, afim de preparar um cardápio adequado a você, também é essencial.

    Não se deixe levar por regras impostas por revistas de moda. Antes de tudo, preze pela sua saúde.

    Abraços.

  5. 5. Rose disse:

    a pouco tempo descobrir que tenho anemia faciforme.
    e gostaria de saber como evitar que ela se torne mas grave no futuro???
    e quais são os sintomas mas frequentes para quem tem esse tipo de problema???
    espero resposta!!!
    obrigada!!!

    Administrador André respondeu:

    Siga o conselho do Pelé e consulte seu médico.

  6. 6. Cynthya disse:

    Olá.. Gostei muito da matéria , inclusive estou fazendo um trabalho de faculdade com esse tema: “Anemia Falciforme”.
    Gostaria de saber sobre a evolução da doença.
    Desde já agradeço…
    Abraços…
    Cynthya : )

    marcia respondeu:

    preciso da formula bioquimica da doença porque vou apresentar um trabalho na facu e sei pouco da doença bioquimicamente

  7. 7. Michele disse:

    Tenho uma filha de 10 anos portadora da anemia falciforme, mas os médicos classifica a doênça como hemoglopatia (sc) gostaria de saber a diferença.
    Quefunção tem o acído folico tem no organismo de um falcemico?
    Muito obrigada por esclarecer minhas duvidas.

    Administrador André respondeu:

    Michele, sugiro que vc procure um especialista.

  8. 8. tatiana disse:

    sou tatiana tenho animia falciforme
    gastaria de saber se esioste uma cura..
    pra isssto..
    por favor me ajude….
    estou gravida esta animia pode naser no meu filho..
    espero uma resposta
    bjs… :razz: :lol:

    Administrador André respondeu:

    Minha filha, vc não tem problemas de saúde. Você tem é problemas de alfabetização.

    Renato Kistner respondeu:

    O problema de publicar um artigo sobre doenças, é que as pessoas acabam querendo uma consulta… :wink:

  9. 9. Carla disse:

    Olá!
    Gastaria de saber se existe uma raça que
    pode desenvolver mais este tipo de anemia.
    Miuiito obrigada!
    Carla

    Administrador André respondeu:

    Você quer dizer etnia. Raça, no sentido biológico, é uma só. Ao que eu saiba, ela é mais comum em negros.

  10. 10. Mariane disse:

    :arrow: Qual a origem da Anemia falsiforme?

  11. 11. ronivaldo rodrigues disse:

    por favor vcs poderiam me informar sobre: qual o tempo de vida do falcemico,a importancia e as cosequencias dos casos de transfusão de sangue no falcemico e os tipos de tratamentos.

    Administrador André respondeu:

    Sugiro que vc consulte um médico.

  12. 12. Marina Molfi disse:

    Bom dia,
    Agradeço o espaço. O caso é com a minha mãe, que é tratada de “esclerodermia” há 15 anos. Agora apareceu uma anemia “importante”, como chamam os médicos. Fez conoloscopia e foram retirados alguns pólipos. Aguarda vaga para uma internação no Hospital das Clínicas,( nada de uma vaga) onde ela se trata.Isso já vem desde agosto…Exames e mais exames e “não descobrem a causa”…Meu primo, reumato, passou para ela ácido fólico, sulfato ferroso, repouso completo e uma alimentação mais rica para o combate à anemia. O H.C. não denominou o problema…
    Dá-me uma luz, por favor!
    Obrigada!
    Saúde!
    Abraço.

    Administrador André respondeu:

    Meu bem, preste atenção por gentileza.

    Aqui é um blog principalmente de divulgação científica. Seria leviano de nossa parte dar informações médicas. Procure um médico de sua confiança. Não confie em qualquer site, pois isso pode causar sérios problemas. Procure especialistas para o seu problema.

    Abraços.

    Marina Molfi respondeu:

    Obrigada.

  13. 13. Denise Barros disse:

    Boa noite
    Tenho 50 anos, e desde dos mesu 13 anos, estou ciente, que tenho a anemia falciforme , meu pai faleceu com 42 anos de leocemia. Hoje os meus sintomas são, muita falta de ar, cançasso, caimbra nos braços. Tenho alteração de temperamento, muita dor de cabeça, mal estar constante e sofro de hipertansão, faço uso de medicação para hipertenso. Gostaria de saber , se esses sintomas, tem haver com o fato de eu ser uma pessoa com anemia falciforme.
    Obrigada! aguardo reposta

    Administrador André respondeu:

    Denise, não somos um hospital e não temos médicos aqui. Não confie em sites só pq eles falam de um tema. Procure um médico para ter maiores certezas.

  14. 14. marilena ferreira nascimento disse:

    Bom dia !!
    Sou portadora de anemia falciforme:tenho 39 anos e acho que sou um pouco atrasada em relação á puberdade,só agora estou sentindo essa necessidade;será que é por causa da doença??Faço tratamento direto com hematologista.Tenho vontade de ser mãe,minha médica disse que não é aconselhavêl.Mas se tenho vontade acho que devo arriscar!
    Gostaria da opinião de outras pessoas!! Por favor falém o quê achão,assim estarão me ajudando a tomar uma decisão muito importante pra min. :roll: :roll:

    Administrador André respondeu:

    Acho que vc deve dar ouvidos aos saeus médicos.

  15. 15. Sandra Marques Rodrigues disse:

    Ola! Tudo bem gostaria de saber qual o tempo de vida tem uma cça que tem essa anemia é porque eu tenho uma sobrinha de 4anos e o médico diz que a gente ainda nen começou a sofrer com ela ainda gostaria que vc me esclarecese isso.

    Administrador André respondeu:

    Não faço idéia, posto que não sou médico. Sugiro conversar melhor com o seu ou, se necessário for, consultar uma segunda opinião com OUTRO médico.

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